essa metamorfose ambulante

Porque a verdade é só uma questão de perspectiva

TOLEDO, R.R.

Meistre da Cidadela do Reino Cintilante: 'The Shitborn, Queen of The Crossovers, The Blender of References and Protector of The Madness'. Farmacêutica com deficiência nos níveis endógenos de dopamina e serotonina. Em uma busca incessante pelo controle da ansiedade, da angústia e da loucura... Uma existência tentando governar sua essência, mas sempre presa no terrível paradoxo da liberdade. P.S.: Fã de Sartre e Cultura Pop! - caso as referências não tenham sido óbvias o suficiente -

Interações Medicamentosas

Interação medicamentosa é quando um medicamento se associa à outros medicamentos, alimentos, entre outras substâncias, gerando um efeito inesperado. Este efeito pode ser nocivo ou benéfico ao organismo. Neste artigo, discute-se os tipos diferentes de interação medicamentosa, alguns casos específicos e os fatores mais relevantes associados a este fenômeno extremamente importante e complexo da farmacologia.


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Interação medicamentosa é quando um medicamento se associa à outros medicamentos, alimentos ou substâncias variadas, tais como tabaco, drogas de abuso, inseticidas e cosméticos, e a partir dessa associação gera um efeito inesperado.

Muitos tendem a associar o termo "interação medicamentosa" à algo ruim e indesejável, mas nem sempre é assim que acontece! Em muitos casos a associação de medicamentos é benéfica, permitindo a diminuição da toxicidade e/ou o aumento da eficácia terapêutica. Por exemplo, no tratamento de dislipidemia é muito comum associar o uso de ezetimiba e sinvastatina, obtendo-se muita eficácia com pequenas doses de cada fármaco; ou também no tratamento de infecções utilizando-se inibidores da síntese da parede e inibidores da síntese proteica, obtendo-se efeito sinérgico (RANG, 2012).

tx13im2.jpg Idosos sofrem mais com interações medicamentosas

Existem fatores que favorecem a ocorrência de interações medicamentosas, entre eles podemos citar: fatores genéticos, uso simultâneo de medicamentos (polimedicamento), idade avançada, algumas doenças (diabetes mellitus, hipotiroidismo, insuficiência cardíaca, etc.) e alterações nos sistemas respiratório, hepático e renal - que afetam diretamente a capacidade do organismo de metabolizar substâncias -. A idade avançada entra na lista como um fator que agrega vários outros. A maioria dos idosos apresentam saúde debilitada e, consequentemente, utilizam muitos medicamentos e tratamentos alternativos, que podem ou não ser prescritos. Existem agravantes desta situação, como a prescrição por diferentes prescritores, as alterações fisiológicas da idade - que levam à diminuição do metabolismo - e a diminuição da capacidade cognitiva, que diculta bastante a adesão ao tratamento (ALMEIDA, 2007).

Um dos fatores mais relevantes na interação medicamentosa é a ativação ou inibição de um sistema enzimático denominado Citocromo P450, que recebe esse nome devido a característica de absorção da luz dessas moléculas que têm o seu pico de absorção no comprimento de onda próximo a 450 nm. Trata-se de uma superfamília de proteínas oxidativas, envolvidas em diversos processos bioquímicos de transformação de substâncias endógenas e exógenas, tais como os fármacos ou alimentos. Esse sistema é tão importante que foi identificado em todos os seres vivos: mamíferos, aves, peixes, insetos, vermes, echinoideas, urochordatas, plantas, fungos, mycetozoas, bactérias e arqueobactérias. Nos vertebrados, se encontram principalmente no fígado e intestino delgado (DANIELSON, 2002).

Quando um indivíduo faz uso de um medicamento indutor desse sistema e ingere concomitantemente uma outra substância que é metabolizada via citocromo P450, acontece uma interação do tipo farmacocinética. Sendo que o primeiro fármaco aumenta o metabolismo do segundo e, consequentemente, diminui a sua biodisponibilidade (concentração plasmática), podendo torná-lo inefetivo. Existe a possibilidade das duas substâncias ingeridas juntas serem metabolizadas pela mesma enzima, nestes casos acontece competição entre as substâncias pelo sítio ativo da enzima. Esse fenômeno pode gerar mais de uma consequência, dependendo da afinidade das substâncias pela enzima. Geralmente, aumenta a biodisponibilidade da substância com menor afinidade - o que pode culminar em efeitos de toxicidade desta - ou aumenta a biodisponibilidade de ambos os fármacos, porém em uma extensão menor (RANG, 2012). Tabela de CYPs

tx13im3.jpg Fitoterápico usado no tratamento antidepressivo

Um caso clássico de interação via citocromo P450 é o consumo da erva de São João (hipericum perforatum) como anti-depressivo. A erva contém uma substância agonista do receptor PXR - ou seja essa substância interage com o receptor e induz sua ativação -. A ativação do PXR age no núcleo da célula levando ao aumento da transcrição e tradução das enzimas do citocromo P450, que são enzimas denominadas CYPs. Uma dessas CYP (a CYP3A4) é responsável, entre outras reações, por metabolizar estrogênio. O estrogênio é o princípio ativo de todos os anticoncepcionais. Logo, uma mulher em uso de anticoncepcional que consome altas doses da erva de São João corre o risco de engravidar, caso confie apenas na pílula. Pois a substância da erva aumenta o número de enzimas disponíveis que metabolizam e degradam o anticoncepcional, diminuindo ou anulando seu efeito (BRANDT, 2016). O mecanismo observado nessa interação é altamente comum, pois inúmeras substâncias são capazes de induzir o aumento da transcrição, tradução e produção das CYP.

As interações podem ser classificadas em físico-química ou terapêuticas, caso sejam do tipo terapêutica podem ser subclassificadas em farmacocinética ou farmacodinâmica (KAWANO, 2006).

As interações físico químicas também são denominadas interações farmacêuticas e acontece no preparo dos medicamentos antes da administração no paciente, ocorrem mais comumente nas misturas destinadas a uso intravenoso. São interações relevantes, pois podem inativar os efeitos biológicos de um dos fármacos ou de ambos e podem ainda acarretar na formação de um outro composto, cuja atividade é diferente da esperada e, muitas vezes, imprevisível. As reações deste tipo podem ser identificadas com a observação cautelosa das alterações nas propriedades organolépticas da preparação, como precipitação, turvação, floculação e mudanças na cor da mistura. Porém a ausência dessas alterações não garante a inexistência delas, por exemplo: a amoxicilina, o nitroprussiato e doxorrubicina são degradadas pela exposição à luz devido à ação UV (ultra-violeta); o carvão ativado é capaz de adsorver inúmeras substâncias; os beta-lactâmicos podem ser inativados pelo pH ácido de soros glicosados; o gluconato de cálcio e fosfato de potássio se forem misturados em nutrição parenteral podem precipitar; as penicilinas e as cefalosporinas reagem com o grupo amino dos aminoglicosídeos e os inativam; as tetraciclinas são agentes quelantes eficientes contra vários cátions com os quais formam complexos pouco solúveis, etc. Isso exige um cuidado adicional, além de capacitação adequada dos profissionais de saúde. (FONSECA, 1991)(KAWANO, 2006).

O outro tipo de interação é aquele que ocorre após a administração do medicamento, através dos processos fisiológicos do organismo do paciente. Este tipo de interação é denominado terapêutico e pode ser do tipo farmacocinético, quando a interação interfere um dos seguintes processos: absorção, distribuição, metabolização ou excreção dos fármacos. Também pode ser do tipo Farmacodinâmico, quando a interação ocorre no alvo farmacológico das substâncias a nível de receptores - por meio de mecanismos moleculares e bioquímicos - ou quando as substâncias produzem efeitos em um mesmo sistema fisiológico (KAWANO, 2006). A variedade de formas em que essas interações se dão é muito extensa, existem inúmeras possibilidades. A interação terapêutica é altamente complexa. Alguns exemplos de interação farmacocinética a nível de metabolização foram citados anteriormente, referentes ao sistema Citocromo P450 e suas enzimas CYP. Este tipo é extremamente frequente, a rifampicina e muitos outros antibióticos, por exemplo, induzem a enzima CYP3A4, que metaboliza vários outros, incluindo os anticoncepcionais orais, bloqueadores do canal de cálcio, imunossupressores, etc. Ao aumentar o metabolismo, ela diminui ou anula o efeito terapêutico desses medicamentos (RANG, 2012).

Um tipo de interação farmacocinética inusitada ocorre a nível de absorção e está relacionada a diminuição da quantidade de bactérias da microbiota natural humana. Estas ficam localizadas no trato gastrointestinal e são responsáveis por metabolizar muitas substâncias, incluindo fármacos. Um caso específico é o aumento da biodisponibilidade da digoxina - que é metabolizada por bactérias - devido à ação da Claritromicina, que elimina essas bactérias que seriam responsáveis pela inativação daquele fármaco. O aumento da concentração de digoxina ativa no intestino, leva à sua reabsorção e pode ter efeitos muito tóxicos. Visto que este fármaco tem uma janela terapêutica muito estreita, ou seja a dose terapêutica é muito próxima da dose tóxica (PORRAS, 2005).

Um exemplo clássico de interação farmacocinética a nível de absorção é a interação da colestiramina - um sequestrador de ácidos biliares - que diminui a absorção de inúmeros fármacos, tais como tiazídicos, beta-bloqueadores, cumarínicos, algumas estatinas, entre outros. A administração de tetraciclina com antiácidos também acarreta em interação a nível de absorção e é um caso muito conhecido. A estrutura da tetraciclina promove o processo de quelação (sequestro) de substâncias catiônicas, como o caso de todos os antiácidos disponíveis (RANG, 2012).

Interações farmacodinâmicas também são numerosas e muito importantes. Um exemplo de substância que interage com vários fármacos, de várias classes de forma farmacodinâmica, a nível de receptores, é o álcool. Este é capaz de ativar receptores GABA na superfície de neurônios, aumentando a condutância de cloreto através das células neuronais e inibindo a atividade cerebral. Benzodiazepínicos e barbitúricos também se ligam aos receptores GABA, porém cada um deles ativa o receptor em sítios diferentes. Essa interação farmacodinâmica é do tipo sinérgica, pois não ocorre competição entre as moléculas e todas exercem seus efeitos simultaneamente (RANG, 2012). O resultado é uma inativação cerebral exacerbada, sendo portanto uma interação muito nociva.

Porém, algumas interações farmacodinâmicas são tão positivas que os medicamentos são formulados com as duas substâncias, um exemplo disso é o sulfametoxazol e a trimetoprima. Ambos atuam inibindo a síntese de ácido fólico, porém cada uma inibe uma etapa da síntese, exercendo assim um efeito terapêutico sinérgico benéfico (RANG, 2012).

Alimentos também podem interagir com fármacos alterando completamente seus efeitos. O caso clássico e muito comentado na literatura é o suco de toranja (Grapefruit), muito consumido nos EUA, que pode inibir irreversivelmente a enzima CYP3A4 e desencadear toxicidade de todos os fármacos metabolizados pela enzima (EGASHIRA, 2012). Um tipo de interação de extrema relevância são os alimentos ricos em vitamina K e a Varfarina. Este medicamento é um anticoagulante potente, que atua como antagonista da vitamina K no processo de coagulação - um antagonista é uma substância com estrutura similar, de forma que tem capacidade de ligação semelhante, porém o antagonista não ativa o receptor, proteína, enzima ou qualquer estrutura a ele ligada -. A vitamina K é um co-fator enzimático imprescindível para a ativação dos fatores de coagulação. A varfarina, por ter uma estrutura parecida à vitamina k, se liga às enzimas e age como um antagonista, inativando-as. A inativação das enzimas bloqueia o processo de coagulação. Esse tipo de interação é farmacodinâmico e ocorre uma competição das moléculas pelo alvo molecular que produz o efeito fisiológico. Se o consumo de vitamina K for elevado, ele pode deslocar a varfarina e ativar a enzima de forma a iniciar o processo de coagulação. Anulando o efeito do medicamento (KLACK, 2006).

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

ALMEIDA, S.M. et al. Prevalência e classificação de interações entre medicamentos dispensados para pacientes em terapia intensiva EinsteinOnLineTraduzida. São Paulo. Brasil. Vol 5(4):347-351, 2007.

BRANDT, G.P. et al. Conhecimento de Usuárias de Anticoncepcionais Orais Acerca de Hábitos e Interações Medicamentosas em uma Unidade Básica de Saúde. Visão Acadêmica. Curitiba. Vol 17, nº4, 2016. - ISSN 1518-8361

DANIELSON, P.B. The cytochrome P450 superfamily: biochemistry, evolution and drug metabolism in humans. Current drug metabolism. Vol 3, nº 6, pp 561-97, 2002.

EGASHIRA, K. et al. Food and Drug interaction of Tacrolimus with Pomelo, Ginger and Turmeric Juice in Rats. Drug Metabolism Pharmacokinet, 27(2), 2012; 242-247 p.

FONSECA, A.L. Interações medicamentosas EPUC. Rio de Janeiro, 1991.

KAWANO, D.F. et al. Acidentes com os medicamentos: como minimizá-los. Rev Bras Ciênc Farm, 2006.

KLACK, K.; CARVALHO, J.F. Vitamina K: Metabolismo, Fontes e Interação com o Anticoagulante Varfarina. Rev Bras Reumatol. vol. 46. nº6. p. 398-406. nov/dez, 2006.

PORRAS, M.B. et al. Intoxicación digitálica secundaria al tratamiento con claritromicina Farmacia Hospitalaria. Vol 29. Issue 3. Pages 209-213, 2005.

RANG, H.P. et al. Rang And Dale - Farmacologia. Campus. 7ªed. 2012.


TOLEDO, R.R.

Meistre da Cidadela do Reino Cintilante: 'The Shitborn, Queen of The Crossovers, The Blender of References and Protector of The Madness'. Farmacêutica com deficiência nos níveis endógenos de dopamina e serotonina. Em uma busca incessante pelo controle da ansiedade, da angústia e da loucura... Uma existência tentando governar sua essência, mas sempre presa no terrível paradoxo da liberdade. P.S.: Fã de Sartre e Cultura Pop! - caso as referências não tenham sido óbvias o suficiente -.
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